浙大自闭症研究成果登顶级期刊:或将带来治疗手段革新

自闭症患者常被唤作“星星的孩子”,在漆黑夜空里独自闪烁,而近日中国基础医学领域的一项新发现为这片夜空带来了光亮。

浙大自闭症研究成果登顶级期刊:或将带来治疗手段革新

罗建红教授团队 卢绍庆 图

北京时间3月2日凌晨,神经科学领域顶级期刊《神经元》上线了浙江大学医学院基础医学系罗建红教授团队的关于自闭症小鼠模型社交行为的研究。

这项研究结果表明,大脑内侧前额叶皮质一种特定式样的脑电波异常导致自闭症模型小鼠出现社交障碍,在成年期通过操纵该皮质的特定类型神经元可恢复这种脑电波并克服社交障碍。而这一发现可能还适用于其他自闭症模型,并且提示了成年期治疗自闭症的可行性,或为人类自闭症治疗带来新的思路。

浙大自闭症研究成果登顶级期刊:或将带来治疗手段革新

罗建红教授 卢绍庆 图

在罗建红看来,如果作为核心症状的社交缺陷能够得到改善,可能还会对自闭症儿童智力和语言发育具有积极意义。

不过,这项成果目前仍处于基础医学研究领域,临床运用可能还需要一个比较长的周期。罗建红教授向澎湃新闻表示,“中长期来看,我认为自闭症是可治疗的。科学研究的意义在于,只有进一步了解疾病,才能找到治疗的路径。把自闭症从一个不可治的疾病变成一个可以治疗的疾病,我相信这是我们和患者家庭共同的梦想。”

至今无有效治疗方法

自闭症(也称孤独症),是一种儿童先天性的严重的神经发育性疾病,主要症状为社交障碍、语言障碍和重复刻板行为,不小比例还伴有智力障碍,近年来患者人数呈上升趋势。

2月26日,浙大基础医学系神经科学研究所罗建红教授介绍,目前自闭症全球发病率约有1%,平均诊断年龄在4岁左右,致病因素中七八成由遗传导致,而自闭症致残率高且伴随终身,可临床上行为训练和康复方式效果不确定,至今并无有效的治疗方法。

“之前对于自闭症的研究工作中都没有涉及一个核心症状,就是社交行为的缺陷”,罗建红表示,人类社会的交际往来是人们运用一定的方式传递信息、交流思想,以达到某种目的的社会各项活动。而天性爱群居的小鼠也有复杂的社交行为,表现为相互嗅探、追逐、发声等。团队通过三厢社交模式开展研究,让小鼠在陌生环境中相互靠近并嗅探彼此,从而测量单位时间内嗅探的次数和累计时长,进而度量自闭症小鼠的社交障碍。

3月2日,神经科学领域顶级期刊《神经元》上线了罗建红教授团队这项关于自闭症小鼠模型社交行为的研究,题为“Gamma Oscillation Dysfunction in mPFC Leads to Social Deficits in Neuroligin 3 R451C Knockin Mice”。该项工作的共同第一作者是博士研究生曹蔚和林燊,共同通讯作者是罗建红教授和许均瑜副教授。

在这项为期四年半的研究工作中,团队通过实验得出了5项新结论:首先,发现小鼠前额叶皮层与社交行为有关;第二,发现NL3自闭症与前额叶皮层中的PV神经元异常有关;第三,发现PV神经元的兴奋性下降导致低频gamma振荡波异常;第四,发现自闭症前额叶神经元神经编码功能缺陷;最后,通过光遗传学技术操纵验证PV神经元与gamma振荡及社交缺陷的因果关系,也就是找到了导致自闭症模型小鼠出现社交障碍的特定脑区和特定类型神经元。

一位匿名评审专家表示,这项研究的新颖性基于这样的论证:存在特定的皮层区域与特定行为相关,并且作者发现该区域中gamma振荡改变和PV中间神经元异常,从而提供了行为、脑网络改变和自闭症相关的基因突变之间的联系。

近日,该科研团队向澎湃新闻展示了一张以中国剪纸风格呈现的自闭症模型小鼠光遗传治疗前后的状态对比图。图片左边的两只小鼠在社交时由于脑电波异常不能顺利交流,所以显得失落惊慌。但接受了特定频率的光遗传刺激治疗后,右侧的小鼠们开始载歌载舞。

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小鼠治疗前后卡通图 课题组 供图

许均瑜副教授解释,“左边背景的音符代表了mPFC中的脑电波振荡,排列比较紊乱,导致小鼠没有正常的社交律动,而右边的音符强调了theta-gamma节律,在这样的振荡下,小鼠才有正常的活跃社交。”

用“信息密钥”打开“社交律动”

在线《人类孟德尔遗传》数据库显示,近30种核心基因的改变可能导致自闭症,并且这些基因的功能多与突触(注:作为神经元之间通讯的功能性结构,构建了神经元之间相互联系的神经网络)的功能有关。

罗建红解释:“神经连接素(NL)是一种把突触前后结构更好‘粘’在一起的蛋白质分子,它使神经元之间的信息传递的得以正常进行。已知神经连接素基因的突变可能导致自闭症,因此我们的研究就是从NL3基因突变的自闭症小鼠模型开始。”

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KI小鼠在第三个阶段没有表现出对新加入的陌生鼠2的偏好性,即社交趋新缺陷。 课题组 供图

课题组假设小鼠在进行社交时,大脑某个部位的神经元会发出社交活动的指令。通过分子痕迹的回溯及比较正常小鼠与自闭症小鼠的差异,课题组发现在社交时自闭症小鼠前额叶皮层存在异常。(注:特定行为由脑内特定的神经元活动所支配,神经元活动后细胞内会留下特定的标志物,科学家可以通过追踪这些标志物并建立与特定行为的关联)。

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左图:三厢行为学和分子痕迹检测的实验设计图。右图:社交趋新组中WT和KI小鼠mPFC各亚脑区的分子痕迹。 课题组 供图

前额叶组织主要有两种神经元类型:具有兴奋性的主神经元和具有抑制性的中间神经元,神经元相互连接形成功能网络。课题组发现是一种表达小清蛋白(PV)的神经元(注:PV神经元是一类代表性的抑制性神经元,代表了高代谢和高电活动的亚群,分布较广泛,该神经元是低频gamma振荡脑电波的细胞基础)出现了问题。

“寻找并确定缺陷来自于PV神经元,自闭症小鼠的PV神经元兴奋性下降,不易放电,课题组花了较长的一段时间。”罗建红说,“这就好比在大脑复杂的集成电路系统中,要寻找到具体是哪一种元件出现了问题,而要确定某种神经元的功能异常往往需要多种精致的电生理实验,很耗时。”

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PV中间神经元(快速发放FS)响应同等去极化电流的动作电位个数减少,即兴奋性下降。 课题组 供图

以往的研究表明,脑电振荡是局部神经元放电的宏观形式,与特定脑区执行特定功能进而引发社交行为有着密切关系。正常小鼠在社交过程中,前额叶脑区低频gamma振荡脑电波变化明显,能量变高,主神经元放电时间与之明显匹配。显然,这是一种节律脑电引动社交信息编码的机制,被课题组称之为“社交律动”。

课题组通过记录分析自闭症小鼠社交时前额叶皮层脑电,发现低频gamma振荡的幅值明显下降,并与反映清醒时活动的theta振荡失去时相偶联关系,主神经元放电时间上与之不能匹配,这些都提示自闭症小鼠前额叶皮层在社交时信息整合和处理的异常。罗建红解释:“这就好像指挥社交的司令部自身工作节奏被打乱,发出社交指令也混乱了。”

“低频gamma振荡的产生,往往提示局部PV神经元群体性同步化放电。”罗建红表示,“由此,课题组得出结论,当PV神经元出现异常时,小鼠神经元放电发生紊乱,gamma频段振荡受损,进而引起小鼠社交行为异常。”

在寻找到PV神经元是以神经连接素NL3基因突变自闭症小鼠模型的疾病基础后,课题组通过光遗传学技术(注:科学家们可以通过控制光照的波长、时间、频率等条件就可以控制细胞上的光敏感通道蛋白的激活与关闭,从而有效激活或抑制神经元活动,或者精确控制神经元以特定频率进行活动。该光敏感通道蛋白为工程性表达蛋白,细胞本身并不具有该蛋白基因。),按照低频gamma/theta振荡式样刺激该小鼠在内侧前额叶皮层的PV神经元,小鼠的社交行为缺陷就有效得到恢复,好似用“信息密钥”打开了“社交律动”。

值得一提是,在这一过程中,课题组发现,只有合适频率组合刺激PV细胞才能有效恢复社交功能,进一步验证了前额叶皮层和PV神经元调控小鼠的社交行为。

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在前额叶皮层PV神经元中注射表达光敏感通道病毒,并埋入光纤,待小鼠恢复后做结合光遗传的三厢社交实验。 课题组 供图

动物研究能否推论到人类?

罗建红团队表示,通过前述的发现提示,可以通过精准调控特定神经元的活性来治疗自闭症,且由于实验模型鼠已经成年,该手段对于成年的自闭症动物仍可具有治疗效果。

那么,课题组来自小鼠的自闭症治疗发现是否可以推论到人类中呢?

据团队介绍,这项研究中小鼠的遗传缺陷的基础信息来源于人的自闭症患者。与人类一样,小鼠也有NL3基因,其在神经发育中的功能也相似。“科学家研究疾病动物模型,就好像是想用一面镜子来折射出人类疾病的发病机制。”罗建红说,“但因为进化上的差异,用小鼠模型得出的有关脑高级功能的结论是否适用于人类还需要更多的研究加以验证。”

该团队表示,如果人类自闭症有相似的机制,那则提供了一个重要的干预靶点,可以通过物理或药物手段提高人的前额叶PV神经元功能,以重建前额叶低频振荡,达到改善自闭症患者的社交能力的目的。

罗建红告诉澎湃新闻,接下来团队准备进一步阐明细胞缺陷的分子机制。“这很重要。因为选择物理治疗所受局限非常大。如果能从分子层面找到治病机制,就能找到一种新的药物靶点,通过药物去提高细胞功能,最终实现改善一个孩子的社交行为的目的,这是更为理想的治疗手段。”

而如果作为核心症状的社交缺陷能够得到改善,在罗建红看来,可能还会对自闭症儿童智力和语言发育具有积极意义。“神经发育的每个窗口期都是错过了就不可逆转。若能通过研究的突破更早地把自闭症患者筛查出来,让患者能更早地建立社交,我预期,也将有利于孩子语言能力、认知能力的提高,远离智力障碍。”

不过,这项成果目前仍处于基础医学研究领域。罗建红表示,临床运用可能还需要一个比较长的周期。“不过中长期来看,我认为自闭症是可治疗的。科学研究的意义在于,只有进一步了解疾病,才能找到治疗的路径。把自闭症从一个不可治的疾病变成一个可以治疗的疾病,我相信这是我们和患者家庭共同的梦想。”

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